[后台点播] 关于H5N1的一些八卦（含独家专访）

各位晚上好~

最近一段时间，不少主媒都在密集报道关于H5N1高致病性禽流感的焦虑新闻（比如上图），

于是前几天不少老铁都来咱这边儿点播H5N1~

可是咱其实不时特别懂流感病毒，

可能没办法高质量地回应这个点播，

于是没办法啦，趁着周末，咱找到一位专业非常对口的老师，简单地采访了几句。

下面搬运过来，希望能对各位有帮助。

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背景小知识

在开始八卦之前，咱们可能需要掌握一些关于禽流感，以及整个流感病毒的背景小知识。

——WHO官方资料，请品鉴：

关于H5N1，或者说整个禽流感病毒的背景小知识，上面这篇WHO官方资料其实写得挺到位的，

所以这里直接搬运过来，省得咱重复码字了。

各位有时间的话，不妨读读全文，传送门：https://apps.who.int/mediacentre/factsheets/avian_influenza/zh/index.html

——另外，甲流病毒的基因组结构也请品鉴一下：

↑ 以上是甲型流感病毒的基因组和病毒颗粒结构示意图：

• 甲流病毒根据糖蛋白HA（血凝素）和NA（神经氨酸酶 ) 的差异，被进一步分为不同亚型，即HnNn，比如今天所说的H5N1就是其中一种亚型。
• HA和NA同时也是免疫系统最重要的靶点。
• 上图红框标出的HA和viral polymerase complex（RNA聚合酶复合体），是下面会提到的重点。

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昨天咱以私下聊天的形式，找阿姆斯特丹UMC的Matthijs Welkers老师请教了一些关于H5N1大伙儿可能比较关心的问题。

下面以Q&A的形式呈现给大家。

——Welkers老师帅照一枚，请鼓掌：

Q1（拍）：Welkers老师，现在的H5N1大概是个什么情况？

A1（Welkers老师）：简单来说就是，全球很多地方的养殖业都遭重了，比如美国、墨西哥、秘鲁、阿根廷、日本、韩国、英国等……另外跟水禽类关系密切并且对禽流感易感的一些哺乳动物也跟着遭殃了（比如海狮、海豹、海豚等）。

——养殖业遭重的后果之一，请品鉴：

受H5N1爆发的影响，美帝鸡蛋价格已暴涨到50美分一个，

《大西洋月刊》记者都开始当众抱怨吃不起鸡蛋了……

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Q2（拍）：那么养殖业为啥会遭重呢？海豹海狮等为啥又会跟着遭殃呢？

A2（Welkers老师）：个人认为，原因可能是当前正在流行的H5N1株系，针对鸭科动物（即鸭子、天鹅、大雁等）再次发生了适应性演化，或者也可以理解为这些鸟类正在发生H5N1爆发。而它们当中包括不少长距离迁徙的候鸟……所以它们迁徙路线沿途的养殖场，爆发H5N1的风险也随之提升。

而且上述鸟类本来就是海豹、海狮等海洋哺乳动物食谱上的常客，特别是当它们感染流感出现症状之后，就更容易被捕食……于是就发生了从鸟类到海洋哺乳动物的跨物种传播。

另外一个次要因素在于，海豹天生对禽流感易感。H5N1不需要完成跨物种演化就足以感染海豹（海狮的情况不明）。

——鸭科动物迁徙地图：

各位不妨比对比对，这迁徙线路，是不是跟最近养殖场遭重的地方，以及海狮海豹遭殃的地方，都高度重合了？

——再来一篇延伸阅读：

↑ 今天新鲜出炉的关于H5N1导致南美洲海洋哺乳动物大规模死亡的预印本一枚，传送门：

doi.org/10.1101/2023.02.08.527769

标题翻译成人话：

《南美洲首次因高致病性禽流感H5N1导致的大量海洋哺乳动物死亡》。

摘要也翻译成人话：

“我们报告秘鲁发生了世界上首次H5N1相关的海狮大规模死亡事件。其中H5N1传播途径可能是由于海狮与感染病毒的野生鸟类发生了密切接触，但不能排除海狮之前相互传播的可能性。”

这里就不详细搬运正文了，

各位感兴趣的话不妨自行啃原文吧。

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Q3（拍）：那么现在这个状况含焦量高不高？连WHO都在呼吁说“需防范人际传播的可能性”了哎！人际传播是不是快要发生了？

Tedros老师：“H5N1禽流感已蔓延至哺乳动物，须防范人际传播可能性！”

A3（Welkers老师）：一个反常识的事实是：现在的含焦量可能还不如20年前那么高……

H5N1要发生人际传播，需要先完成对人类的适应性演化。而要完成这种适应性演化，最直接的风险因素，是被H5N1感染的人类数量。

感染H5N1的人越多，则病毒获得人际传播能力的风险就越大——但最近两年感染H5N1的确诊病例数量其实要远远低于20年前。

具体而言：

• 2003年到2009年期间，全球有5个国家/地区的H5N1感染人数比较突出，其中印尼感染162人，死亡134人；越南感染112人，死亡57人；埃及感染90人，死亡27人；中国感染38人，死亡25人；以及泰国感染25人，死亡17人。
  
• 2010年到2014年期间，H5N1病例主要集中在埃及一地，一共感染120人，死亡50人左右；
• 2015年到2019年期间，全球一共感染160人，死亡47人，其中埃及一地感染149人，死亡43人；
• 2020年到2022年期间，全球一共感染7人（但不能排除新冠大流行可能对H5N1监测工作造成了一定影响）。

为什么感染人数越来越少？简单来说，H5N1一直在发生演化，其中某些基因突变，正如前面已经提到过，可能属于针对鸭科动物的适应性突变，因此可能损失了针对人类等哺乳动物的适应性。

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Q4（拍）：这个适应性演化，能不能详细展开讲一讲？特别是现在很多其他哺乳动物都被大规模感染了，如果H5N1发生了针对这些哺乳动物的适应性演化，那么会不会捎带着也针对人类发生适应性演化？

A4.1（Welkers老师）：首先，禽流感有一万种办法发生针对人类或者其他哺乳动物的适应性演化，但个人认为吧，要达到引发大流行的程度，需要至少解锁三个关键的前置技能点：

• 受体结合域（主要靠HA蛋白突变）；
  
• pH稳定性，以及空气传播效率（也主要靠HA蛋白突变）；
  
• 以及聚合酶的适应性，以提高复制效率（主要靠RNA聚合酶复合体突变）。

——具体如下图所示：

• 这张示意图来自Wendy Barclay阿姨关于禽流感适应性演化的Nature Reviews Microbiology大作（顺便八个卦啊，Barclay阿姨就是Peacock老师的大老板）；
• 其中左边一列红色方块代表禽流感病毒感染人类的三大障碍；
• 中间蓝色方块代表达成人类适应性演化的大流行禽流感病毒的特点；
• 右边绿色方块则代表继续优化人类适应性演化，并最终成为季节性流感病毒。
• 图中梯形箭头代表禽流感病毒逐级完成适应性演化的过程（动物外溢事件开始，到发生大流行为止）；
  
• 图下方的三角形则代表该病毒的致病性变化。
  

所以一图秒懂：

• 禽流感病毒需要首先发生溢出事件，并发生PB2的E627K或者D701N等标志性增益突变；
• 需要进一步发生HA随机突变，使受体结合偏好由α2-3唾液酸转变为α2-6唾液酸（这一步同时也伴随着致病性提升）；
• 还需要发生HA等基因的随机突变，使发生细胞融合的环境pH值降低，同时病毒颗粒热稳定性提升。
  
• 最后这种禽流感病毒才初步完成了对人类的适应性演化，以及引发大流行的能力。

上图传送门：

doi.org/10.1038/s41579-018-0115-z

A4.2（Welkers老师）：然后，上述三个关键前置技能点的第一步，也就是PB2的适应性突变，其实是最容易的一步。几乎所有哺乳动物感染禽流感之后，都会产生导致聚合酶适应性突变的正向选择压；

甚至鸵鸟和鸸鹋等鸟类，在感染禽流感病毒后，也有可能随机选出聚合酶适应性突变；

另外，人类感染禽流感后，还可能在体内和现有的季节性流感病毒发生重配，这样也能搞出来适应性突变（当初1957年和1968年两次大流行就是这么发生的）。

A4.3（Welkers老师）：可是呢，上述三个关键前置技能点的另外两步，也就是受体结合域的适应性突变，以及温度稳定性方面的突变，相对来说就很难被其他哺乳动物的选择压给影响到。现在已知的情况是，海豹、犬类、猫科等哺乳动物感染禽流感后，很可能都不会导致HA发生针对人类受体的适应性突变。

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Q5（拍）：那就是说没啥值得担心的了？WHO在恶意贩焦咯？

A5（Welkers老师）：并不是……我们已经知道，雪貂，说不定也包括水貂，在感染禽流感之后，会产生正向选择压，导致HA基因发生针对人类受体的适应性突变。

这就是为啥，我们听说去年年底西班牙养貂场那次大规模爆发事件时，差点就被吓尿了

——相关文章一篇，请品鉴：

↑ 大伙儿熟悉的Peacock老师，被当场吓尿大型现场直播

金句摘选：“This is incredibly concerning”

总之，上面就是最开始人民网那张截图提到的，上个月《Science》的某报道……标题翻译成人话：《“非常值得关注”：西班牙养貂场的禽流感爆发引发了关于大流行的恐惧》

——Peacock老师在这篇报道的结尾部分大声呼吁：

Peacock老师：

• “这些养貂场真的应该让他们的貂远离各种野鸟……”（显然做不到）
• “或者现在是时候直接叫停这一行了……”（显然更做不到）
• “这种事情居然发生在欧洲、发生在当代，发生在刚刚被益生菌19大流行豪日过一顿的时候，这也是我万万没想到的……”（然而这个世界就是如此的魔幻现实主义，啦啦啦）

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总之，咱把Welkers老师的意思给总结总结啊：

• H5N1的现状，是各国各地区养殖场纷纷发生破纪录的聚集性疫情，感染的、病死的，外加被扑杀的鸡、火鸡以及其他养殖禽类数量空前，并已经导致某些地区禽肉和蛋类价格疯涨；
• 上述现象的生物学原因，是当前流行的H5N1株重新发生了针对鸭科动物的适应性演化，导致鸭科流行率上升，并进而导致迁徙路线上的养殖场纷纷中招，同时也导致了南美和北欧的海洋哺乳动物大规模死亡；
• 不过呢，当前这款H5N1株针对人类的适应性，很可能反而进一步削弱了，这就是为啥最近两三年确诊H5N1的人数反而显著减少了；
  
• 并且吧，一般的哺乳动物们，就算感染了H5N1，也不会显著增加病毒横跳到人类的风险；
  
• 但是！需要密切关注貂类！特别是养貂场这类场景！简直就是理想的养蛊地！

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最后，走个延伸阅读吧~

——Welkers老师关于H5N1的大作一篇：

上文提到，当初印尼一共162人感染H5N1，

而Welkers老师他们这项研究，针对其中44人完成了全基因组测序分析。

读完这篇就能明白，为啥禽流感引发大流行最大的风险因素，始终是人类感染。

统共才44份序列，

其中即发现了空气传播适应性突变，

又发现了聚合酶复合体适应性突变（PB1、PB2和PA2都有！包括PB2-E627K！）

可以说是在发生大流行的边缘疯狂徘徊了……

传送门：

doi: 10.1080/22221751.2019.1575700

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